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大陸工程院院士李校堃團隊發現調控糖脂代謝關鍵

中國工程院院士、溫州醫科大學校長李校堃領銜完成的「生長因數FGFs調控糖脂代謝新功能與新機制」24日獲中國國家自然科學獎二等獎表彰。這是溫州醫科大學首次榮獲自然科學獎二等獎。專案主要完成單位為溫州醫科大學、香港大學、上海市第六人民醫院。 2023年中旬溫州醫科大學李校堃團隊在國際頂級學術期刊《Nature》線上發表重要成果:「Structural Basis for FGF hormone Signaling」,在國際上首次完整展示了FGF23、FGFR、Klotho和HS四元複合物分子機器組裝和信號啟動模式,為糖尿病、慢性腎病等代謝性疾病的藥物研發提供了重要的結構資訊。這是該團隊繼2018年在《Nature》報導內分泌FGF-FGFR-Klotho三元複合物互作特徵之後的又一延續性重大發現,完成了FGF信號啟動胞外區域的「最後一張拼圖」。 團隊相關負責人用燭光裡的紡織女神作類比介紹該模型:Klotho女神(希臘神話中命運三女神之一的紡織女神,負責紡織生命長度)在夜晚紡織,FGF就像是紡織所用的線,而兩個FGFR就像是她手中的兩根紡針,HS就像是夜中燃燒的燭光,照亮黑暗,協助Klotho女神更清楚傳遞生命信號。 FGF,人成纖維細胞生長因數(fibroblast growth factor, FGF)它有18種結構,這些不同結構組成了共同的家族(FGFs)。分為5個外分泌亞家族和1個內分泌亞家族。外分泌亞家族調控胚胎發育過程中的多個重要事件,而內分泌亞家族成員(FGF19、FGF21和FGF23)是機體調節膽汁、脂質、葡萄糖、維生素D和礦物質離子穩態的重要激素,也是治療一系列代謝性疾病的重要靶點,包括2型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原發性膽汁性肝硬化、膽汁酸腹瀉、腎磷酸鹽消耗性疾病和慢性腎臟疾病(CKD)等。FGF不僅能加速人體組織再生,讓損傷的皮膚得到快速修復;還能調控人體代謝,為肥胖以及糖尿病、代謝性肝病、高血脂症等重大代謝性疾病的治療提供新策略。 FGF是如何在糖脂代謝中發揮作用的?團隊進行了深入研究,首次挖掘出了FGF影響糖脂代謝的分子機制。 早期的研究中,李校堃團隊觀察到,家族成員FGF21缺失時,實驗小鼠會表現出代謝異常,出現了肥胖、脂肪肝等症狀。但當給糖尿病小鼠用上FGF21藥物時,相關病症指標就能穩定向好。 團隊研究發現最終發揮作用的是一種名為「脂聯素」的物質,它能降糖降脂,但在分泌上卻有「前提條件」。FGF就像一把鑰匙,但這把鑰匙只是雛形,並不能直使用,而是要借助脂肪、肝臟中的一種膜蛋白(Klotho),結合「組裝」為一體,才能變成一把可用的鑰匙。 「這把鑰匙能打開脂聯素的門,促進脂聯素產生,讓其遊走到身體各細胞,從而最終系統性調節糖脂代謝,改善糖尿病、脂肪肝等疾病。」李校堃說。 在最新的進展中,團隊還發現,糖尿病模型採用FGF藥物,中樞或鼻腔一次用藥,機體的血糖穩定狀態能保持4個月以上。2023年中旬,相關研究發表於國際學術期刊Cell Metabolism。 台灣科協林哲安理事長補充,我的團隊是在烏克蘭成功研製幹細胞膜片來治療困難傷口,與退化骨不全疾病。而李校堃院士團隊致力於以成纖維細胞生長因數(FGF)為代表的基因工程蛋白藥物的基礎研究,並在國際上首次提出生長因數代謝調控軸理論,闡明生長因數與代謝性疾病之間的關係和機制。在世界上率先攻克生長因數成藥難題,成功開發3個中國一類新藥,用於戰創傷、燒燙傷和糖尿病足等難愈性潰瘍的治療,臨床受益患者超8000萬人,為國際創傷救治提供了「中國方案」。 此次獲獎的主要成果,開闢了FGF與糖脂代謝調控的新領域,證明瞭李校堃團隊在全球生長因數FGF類新藥研發領域的引領地位,同時也為華人原創性生物藥物研發提供了值得借鑒的發展模範。林哲安說李校堃團隊是根本揭開了神秘的長生寶庫。